Ein Forschungsteam hat einen strukturbasierten Ansatz zur Entwicklung neuer psychedelischer Analoga vorgestellt, die gezielt den Serotonin-5-HT₂A-Rezeptor aktivieren und zugleich eine Aktivierung des verwandten 5-HT₂B-Rezeptors vermeiden sollen. Die Studie wurde in Nature Communications veröffentlicht.
Klassische Psychedelika entfalten ihre zentralen Wirkungen wesentlich über den 5-HT₂A-Rezeptor. Eine Aktivierung des 5-HT₂B-Rezeptors gilt dagegen als sicherheitsrelevant, da sie mit Herzklappenveränderungen in Verbindung gebracht wird. Die Forscher untersuchten daher die strukturellen Unterschiede zwischen beiden Rezeptorsubtypen, um diese für eine selektivere Wirkstoffentwicklung zu nutzen.
Dazu bestimmten sie zunächst mithilfe der Kryo-Elektronenmikroskopie die Struktur des 5-HT₂A-Rezeptors und verglichen dessen orthosterische Bindungstasche mit der des 5-HT₂B-Rezeptors. Auf Grundlage charakteristischer Unterschiede entwickelten sie ein trigonales Pharmakophormodell, das als Grundlage für das Design und die Synthese zweier Serien neuer Verbindungen diente.
Die untersuchten Substanzen aktivierten selektiv den 5-HT₂A-Rezeptor, während sie am 5-HT₂B-Rezeptor antagonistisch wirkten. Fünf weitere Kryo-EM-Strukturen von Rezeptor-Ligand-Komplexen bestätigten die strukturelle Grundlage dieser Rezeptorselektivität.
Ausgewählte Verbindungen führten außerdem in präklinischen Tiermodellen zu Verhaltenseffekten, die als antidepressivähnlich interpretiert werden. Diese Ergebnisse sind jedoch nicht mit dem Nachweis einer antidepressiven Wirkung beim Menschen gleichzusetzen. Ebenso ist ein tatsächlicher Sicherheitsvorteil durch die reduzierte 5-HT₂B-Aktivierung bislang nicht klinisch belegt.
Die Arbeit liefert damit vor allem einen strukturbasierten Ansatz für die Entwicklung von 5-HT₂A-selektiven psychedelischen Wirkstoffkandidaten. Die gezielte Vermeidung einer 5-HT₂B-Aktivierung könnte nach Ansicht der Autoren dazu beitragen, das Sicherheitsprofil künftiger Substanzen zu verbessern. Ob die entwickelten Verbindungen tatsächlich psychedelische Wirkungen entfalten, therapeutisch wirksam sind und beim Menschen ein günstigeres Sicherheitsprofil besitzen, muss in weiteren präklinischen und klinischen Untersuchungen geklärt werden.
