Die neurobiologische Forschung zu Psychedelika konzentriert sich traditionell stark auf das serotonerge System, insbesondere auf den 5-HT2A-Rezeptor. Eine aktuelle Review untersucht dagegen die Bedeutung des Opioidsystems für veränderte Bewusstseinszustände und stellt Salvinorin A als besonders deutliches Beispiel für einen nicht-serotonergen Wirkmechanismus heraus.
Salvinorin A ist der wichtigste psychoaktive Bestandteil von Salvia divinorum und wirkt als selektiver Agonist am κ-Opioidrezeptor (KOR). Damit unterscheidet sich die Substanz pharmakologisch grundlegend von klassischen serotonergen Psychedelika wie LSD oder Psilocybin. Die Autoren werteten dazu Befunde aus präklinischen und klinischen Untersuchungen aus, darunter In-vitro-Experimente, Studien mit genetisch veränderten Tiermodellen, optogenetische Untersuchungen und Neuroimaging-Studien am Menschen.
Den ausgewerteten Befunden zufolge ist die KOR-Aktivierung durch Salvinorin A mit einer ausgeprägten β-Arrestin-betonten Signalübertragung verbunden. Die Autoren bringen die dadurch ausgelösten neurobiologischen Prozesse unter anderem mit einer schnellen Desensibilisierung der Rezeptoren, vorübergehenden Veränderungen neuronaler Funktion, einer Beeinträchtigung thalamokortikaler Netzwerke, einer verminderten mesolimbischen Dopaminaktivität und einer Fragmentierung großräumiger Hirnnetzwerke in Verbindung. Diese Mechanismen könnten zu den intensiven und häufig dissoziativ geprägten Bewusstseinsveränderungen unter Salvinorin A beitragen.
Die Review betrachtet außerdem mögliche Wechselwirkungen zwischen serotonergen Psychedelika und dem Opioidsystem. Demnach können klassische Psychedelika über nachgeschaltete Prozesse des 5-HT2A-Systems indirekt auf Opioidrezeptoren einwirken. Die Autoren diskutieren insbesondere mögliche Beiträge zur Schmerz- und Stimmungsregulation. Diese indirekten Mechanismen sind von der direkten KOR-Aktivierung durch Salvinorin A zu unterscheiden.
Obwohl Salvinorin A ein potenter KOR-Agonist ist, weisen die von den Autoren herangezogenen Tiermodelle auf ein vergleichsweise geringes Missbrauchspotenzial hin. Als mögliche Erklärung werden unter anderem die häufig aversive Wirkung, die Unterdrückung dopaminerger Aktivität und das Ausbleiben positiver Verstärkung in entsprechenden Versuchen genannt. Die Befunde erlauben jedoch keine pauschale Aussage darüber, dass ein Missbrauchs- oder Abhängigkeitspotenzial beim Menschen ausgeschlossen ist.
Nach Ansicht der Autoren erweitert die Betrachtung des Opioidsystems das bisher stark serotoninzentrierte Modell der Psychedelika. Salvinorin A könnte dabei als Modellsubstanz für die Erforschung nicht-serotonerger Mechanismen veränderter Bewusstseinszustände dienen. Darüber hinaus sehen die Autoren mögliche Ansatzpunkte für die Entwicklung neuer, gezielt wirkender KOR-Liganden und für die Erforschung therapeutischer Anwendungen bei Depressionen, Suchterkrankungen und chronischen Schmerzen. Ob sich daraus tatsächlich klinisch nutzbare Therapien entwickeln lassen, müssen weitere Untersuchungen zeigen.
