Eine neu entwickelte orale Retardformulierung von Ketamin (KET01) hat in einer randomisierten Phase-2-Studie bei Patientinnen und Patienten mit therapieresistenter Depression den primären Wirksamkeitsendpunkt nicht erreicht. Die Studienergebnisse liefern jedoch Hinweise auf eine rasch einsetzende antidepressive Wirkung sowie ein günstiges Verträglichkeitsprofil mit minimalen dissoziativen und kardiovaskulären Effekten.
An der doppelblinden, placebokontrollierten Phase-2-Studie nahmen 122 Erwachsene mit therapieresistenter Depression teil. Sie erhielten zusätzlich zu ihrer bestehenden antidepressiven Standardtherapie über drei Wochen entweder KET01 in einer Dosierung von 120 oder 240 mg täglich oder Placebo. Primärer Endpunkt war die Veränderung der Depressionssymptomatik auf der Montgomery-Åsberg Depression Rating Scale (MADRS) nach 21 Tagen. Dieser wurde mit der 240-mg-Dosis nicht erreicht: Die adjustierte mittlere Differenz gegenüber Placebo betrug -1,82 Punkte (95-%-Konfidenzintervall: -6,21 bis 2,57; p = 0,41).
Dennoch beobachteten die Forschenden frühe Verbesserungen der depressiven Symptomatik. Bereits sieben Stunden nach der ersten 240-mg-Dosis zeigte sich ein Rückgang der MADRS-Werte. Gegenüber Placebo waren die Unterschiede an Tag 4 (-3,66 Punkte; 95-%-KI: -6,74 bis -0,59; nominal p = 0,02) und Tag 7 (-3,95 Punkte; 95-%-KI: -7,75 bis -0,15; nominal p = 0,04) nominal signifikant. Vier Wochen nach Behandlungsbeginn bestand weiterhin ein numerischer Vorteil gegenüber Placebo (-3,35 Punkte), der jedoch statistisch nicht signifikant war (p = 0,13).
Die Verträglichkeit von KET01 wurde zusätzlich in einer doppelblinden Phase-1-Crossover-Studie mit 26 gesunden männlichen Probanden untersucht. Verglichen wurde eine Einzeldosis von 240 mg KET01 mit 84 mg intranasalem Esketamin. Während Esketamin ausgeprägte dissoziative Symptome verursachte, traten unter KET01 nahezu keine Dissoziationen auf. Die maximale Veränderung auf der Clinician-Administered Dissociative States Scale (CADSS) betrug im Mittel 29,6 Punkte unter Esketamin gegenüber 0,7 Punkten unter KET01 (p < 0,001). Auch Blutdruck und Puls blieben unter KET01 in beiden Studien weitgehend unverändert, während sie nach intranasalem Esketamin erwartungsgemäß rasch anstiegen.
Pharmakokinetisch erreichte KET01 niedrigere maximale Ketamin-Plasmakonzentrationen als intranasales Esketamin, gleichzeitig war die Exposition gegenüber Metaboliten wie Norketamin höher.
Nach Einschätzung der Autoren sprechen die Ergebnisse für ein günstiges Sicherheits- und Verträglichkeitsprofil der oralen Retardformulierung. Obwohl die Phase-2-Studie ihren primären Wirksamkeitsendpunkt verfehlte, rechtfertigten die beobachteten frühen Verbesserungen der Depressionssymptomatik sowie das Ausbleiben relevanter dissoziativer und kardiovaskulärer Nebenwirkungen die weitere klinische Entwicklung von KET01, insbesondere im Hinblick auf eine potenzielle Anwendung im häuslichen Umfeld.
Walter M, Zu Eulenburg C, Damyanova A, Schmid K, Schwienbacher I, Papanastasiou E, Maiboe K, Arvastson L, Strote C, Gehrlach D, Eriksson H. (2026), Oral Prolonged-Release Ketamine for Treatment-Resistant Depression: Two Randomized Clinical Trials, JAMA Netw Open. 9(6): e2619121.