Eine im Juni 2026 in ACS Chemical Neuroscience veröffentlichte Studie liefert Hinweise darauf, dass die Hemmung des Serotonintransporters (SERT) die psychedelische Wirkung bestimmter Tryptamine abschwächen kann. Im Mittelpunkt stand 4-Methoxy-N-methyl-N-isopropyltryptamin (4-MeO-MiPT), ein 5-HT2A-Rezeptoragonist, der zugleich den Serotonintransporter hemmt.
Die Forscher verglichen 4-MeO-MiPT mit dem 4-Hydroxy-Analogon 4-HO-MiPT (Miprocin) sowie weiteren strukturell verwandten Tryptaminen. In Zelltests zeigten die untersuchten Substanzen eine ausgeprägte Aktivität an verschiedenen Serotoninrezeptoren, darunter am 5-HT2A-Rezeptor. Gleichzeitig hemmten 4-MeO-MiPT, 4-MeO-DiPT und 4-MeO-McPT den SERT deutlich stärker als ihre jeweiligen 4-Hydroxy-Analoga.
Anschließend untersuchten die Wissenschaftler die Substanzen an C57BL/6J-Mäusen. Als Maß für psychedelische Aktivität diente die sogenannte Head-Twitch-Response (HTR), eine etablierte Verhaltensreaktion von Nagern auf 5-HT2A-Agonisten. 4-HO-MiPT und 4-MeO-MiPT zeigten eine ähnliche Potenz zur Auslösung der HTR. Die maximale Reaktion war bei 4-MeO-MiPT jedoch deutlich geringer: 34 gegenüber 77 Kopfschüttelbewegungen innerhalb von 30 Minuten. Auch bei 4-MeO-DiPT und 4-MeO-McPT zeigte sich eine geringere maximale HTR als bei den entsprechenden 4-Hydroxy-Verbindungen.
Einen weiteren Hinweis auf eine Beteiligung des SERT erhielten die Forschenden durch die Vorbehandlung der Tiere mit Fluoxetin, einem SERT-Hemmer. Bei Mäusen, die anschließend 4-HO-MiPT, 4-HO-DiPT oder 4-HO-McPT erhielten, verringerte sich die maximale HTR auf ein Niveau, das den jeweiligen 4-MeO-Analoga ähnelte.
Die Ergebnisse sprechen damit dafür, dass eine starke SERT-Hemmung die durch 5-HT2A-Aktivierung ausgelöste psychedelische Verhaltensreaktion zumindest im Mausmodell begrenzen kann. Allerdings besitzen die untersuchten Verbindungen auch Aktivität an weiteren Serotoninrezeptoren, insbesondere 5-HT1A, die ebenfalls zur Abschwächung der HTR beitragen kann. Die beobachtete Wirkung lässt sich daher nicht ausschließlich dem SERT zuschreiben.
Die Autoren sehen in sogenannten dualen 5-HT2A/SERT-Liganden ein mögliches Forschungsfeld für Wirkstoffe, die pharmakologische Eigenschaften serotonerger Psychedelika mit einer geringeren akuten psychedelischen Wirkung verbinden. Ob sich dieser Ansatz therapeutisch nutzen lässt, muss jedoch erst in weiteren präklinischen und klinischen Untersuchungen geprüft werden. Die vorliegende Studie liefert ausschließlich präklinische Daten; vor allem lässt sich aus dem HTR-Test bei Mäusen keine direkte Aussage über die subjektive psychedelische Wirkung beim Menschen ableiten.
